Borderlands: The Pre-Sequel повествует о прошлом злодея по имени Красавчик Джек, главного антагониста оригинальной игры Borderlands 2. Сюжет разворачивается на Элписе — спутнике планеты Пандора. Главная проблема этого мира — нехватка кислорода. Чтобы выжить, героям приходится постоянно искать источники кислорода или защищать небольшие базы, имеющие собственные генераторы. Благодаря низкой гравитации на Элписе, персонажи могут совершать гигантские прыжки при помощи реактивных ранцев. Однако это приводит к быстрому расходу кислорода. Поэтому основная задача игроков — балансировать между передвижением и экономией ресурсов.